Năm 1647, ngày 14 tháng 3, cha chồng của Mary Henrietta là Frederick Henry qua đời. Ngày ông mất, Nghị viện Hà Lan đã triệu họp khẩn, tuyên bố con trai của Frederick Henry là William kế vị tước hiệu của cha mình, đồng thời là Thống chế Hà Lan tiếp theo và là Thống soái của quân đội. Chồng bà do đó kế nhiệm tước vị Thân vương Orange và Thống đốc Hà Lan, với quân hiệu William II.

Sang năm sau, liên tiếp chuỗi sự kiện tại Anh khiến hai anh em của bà phải đến Hà Lan, và năm 1649 thì Mary Henrietta nhận được tin cha bà, Vua Charles I, đã bị xử tử hình. Những năm tiếp theo đó, công việc chính của Mary Henrietta là giúp đỡ các quý tộc người Anh cư trú và an ổn tại Hà Lan, sau khi triều đình Anh đã bị giải thể và họ không còn nơi cư ngụ. và một trong những gia đình được cưu mang bởi bà là gia đình Hyde của Anne Hyde, người em dâu tương lai của bà khi Anne sẽ cưới người em trai, James II của Anh[9][10]. Tình trạng hôn nhân của Mary Henrietta vào lúc đó không khả quang lắm. Vào mùa thu năm 1647, bà mang thai nhưng liền bị sẩy thai, và bà phải mất mấy năm mới có thể sẵng sàng hoài thai trở lại. Chỉ 3 năm sau, 1650, khoảng tháng 2, Mary Henrietta vừa hoài thai trở lại, thì tầm tháng 11 năm ấy, chồng bà là William II qua đời vì bệnh đậu mùa khi chỉ mới 20 tuổi, để lại góa phụ Mary Henrietta chỉ mới tròn 19 tuổi và đứa con trai 2 ngày tuổi, William. Tuy vậy, Thống chế Hà Lan và Thân vương của xứ Orange không phải là tước vị trực tiếp kế tục, nên tình trạng của mẹ con Mary Henrietta lúc này đi vào khó khăn do William còn quá nhỏ để thừa tước[11]. Trở thành Thái phi xứ Orange khi chưa 20 tuổi, Mary Henrietta đứng trước nguy cơ phải chia sẻ sự bảo hộ cho con trai William còn bé với bà mẹ chồng, Thái phi Amalia cùng em chồng là Friedrich Wilhelm I xứ Brandenburg.

Cả hai người này đều muốn ảnh hưởng đến William hơn là Mary Henrietta, đơn cử như việc ban tên thánh là "William" đã hoàn toàn là ý của họ, còn bà vốn dĩ muốn cái tên "Charles" từ cha mình. Được đà lấn tới, cả hai còn muốn giành quyền giám hộ cho William. Tuy nhiên, vào ngày 15 tháng 8 năm 1651, Nghị viện thông qua tuyên cáo chính thức, khiến Mary Henrietta là người bảo hộ và trông nom duy nhất của William, trong khi đó thì bà nội Amalia cùng người chú Friedrich Wilhelm sẽ chia ra trông nom các lãnh địa mà nhà Orange thừa hưởng.

Về phương diện chính trị, Mary Henrietta không được lòng người Hà Lan vì bà quá chú trọng đến nhà mẹ đẻ của mình, nhà Stuart, hơn nữa lại là người theo Kháng Cách nước Anh, khác hẳn kiểu người Hà Lan đang ái mộ Oliver Cromwell - người đang thiết lập nền Cộng hòa tại Anh. Điều này khiến Mary Henrietta trở nên gay gắt với người Hà Lan, bà từ chối người Hà Lan làm cố vấn cho con trai bà và cũng xảy ra xung đột khi muốn tưởng niệm cha bà - điều mà chính quyền Hà Lan ngay lập tức cấm đoán. Và rồi khi Công sứ Cộng hòa Anh đến Hà Lan và được chấp nhập bởi các Liên bang Hà Lan, Mary Henrietta tức giận và chuyển sang sống trong Dinh thự Thống đốc tại Breda. Dẫu vậy, các phe cánh của bà đã khiến liên minh giữa Cộng hòa Anh và Hà Lan thất bại. Và rồi khi Nội chiến Anh xảy ra càng căng thẳng, Mary Henrietta bị cấm liên hệ với anh trai Charles II và em trai Công tước xứ York. Đối với Hà Lan, lúc này Mary Henrietta cùng gia đình không khác gì "những con rắn độc" của người Hà Lan tự do nói chung và lý tưởng của Oliver Cromwell nói riêng[8]. Đến năm 1652, tình hình tại Hà Lan có thay đổi khi Hà Lan bước vào chiến tranh với Cộng hòa Anh, con trai của bà được chọn làm Thống đốc của Zealand và các tỉnh miền Bắc, nhưng bị thế lực của Witte de With ngăn cản William tiếp tục được bầu chọn tại Hà Lan, và điều này càng thêm nghiêm trọng khi Oliver Cromwell dựa vào các hiệp ước đã ký kết, cấm Hà Lan chọn người của nhà Orange trở thành Thống đốc[12].

Danh tiếng của bà càng nghiêm trọng khi có tin bà có quan hệ (hoặc bí mật kết hôn) với Henry Jermyn, Nam tước Dover thứ nhất - một thành viên trong đoàn Hộ quản của em trai bà. Dù lời đồn có vẻ không đúng sự thật, nhưng Vua Charles II đã rất xem trọng tin đồn này và cấm sự liên hệ giữa em gái và Henry Jermyn. Chịu áp lực vì lo lắng cho địa vị của William trong tương lai, sức khỏe của Mary Henrietta cũng suy giảm nghiêm trọng, và bà phải tìm giải khuây khi đến triều đình lưu vong Cologne của anh trai mình, Vua Charles II. Sang tháng 1 năm 1656, Mary Henrietta đến thăm mẹ và em gái Henrietta tại triều đình Pháp ở Paris, và bà được người anh họ Louis XIV của Pháp đón tiếp tất cả vinh dự mà tước vị của bà đáng thừa hưởng. Vào lúc này, vấn đề tái hôn của bà lại dấy lên. Nguyên khi còn ở Hà Lan, đã có nhiều nhà quý tộc đến diện kiến và đề nghị hôn nhân với vị Thái phi trẻ tuổi xứ Orange, trong đó có George Villiers, Công tước xứ Buckingham thứ 2. Sau đó, khi Mary Henrietta trú tại Paris, Công tước xứ Savoy, Tuyển hầu tước xứ Hanover và em trai George William đã lần lượt cầu hôn bà. Tiếp đến, Hồng y Jules Mazarin còn dành sự quan tâm đặc biệt cho bà, khiến bà càng trở thành đề tài bàn tán lúc bấy giờ. Tháng 11 năm 1656, bà rời khỏi Paris. Trên đường đi, bà còn ghé qua Bruges, ở lại trong vòng 2 tháng nữa bên cạnh anh trai Vua Charles II, rồi mới trở về Den Haag.

Ngay khi về Den Haag, Mary Henrietta phát hiện mẹ chồng bà, Thái phi Amalia, đã âm thầm sắp xếp thảo luận hôn sự giữa con gái của bà ta là Henrietta cho anh trai của bà là Charles II, và theo ghi nhận đương thời, Mary Henrietta gần như điên tiết. Bên cạnh đó, Thái phi Amalia còn định can thiệp vào việc bổ nhiệm vị trí nhiếp chính cho William, khi Nghị viện đã có ý định chỉ định Mary Henrietta, và tận dụng những họ hàng gốc Pháp của mình, Mary Henrietta cuối cùng đã đánh trả lại đòn gây hấn của mẹ chồng[13].

Năm 1659, Mary Henrietta bắt đầu gửi con trai William đến học tại trường Đại học Leiden, và sang tháng 5 năm sau (1660), Nghị viện đã thông báo về cuộc Trung hưng quân chủ Anh và sự lên ngôi của anh trai bà, Vua Charles II. Ngay lập tức, Mary Henrietta đến Den Haag dự lễ chúc mừng anh trai mình, và cũng từ đó địa vị của bà ngày càng cao tại Hà Lan và Orange, bởi vì Mary Henrietta đã có nước Anh chống lưng, hơn nữa con trai bà là William đã dự vào hàng thừa kế thứ 5 trong danh sách dự tuyển trữ quân (từ thời nhà Tudor, hậu duệ của Vương tử và Vương nữ nước Anh đều có quyền thừa kế, trong đó hậu duệ nữ thấp hơn hậu duệ nam). Chính vì sự xóa sổ của nền Cộng hòa Anh, hiệp ước mà Oliver Cromwell quy định khi trước cũng tự nhiên "không còn giá trị", Mary Henrietta lúc này lại bắt tay mẹ chồng mình đòi quyền thừa kế chức vị Thống đốc Hà Lan cho William. Và ban đầu, những đòi hỏi này của bà vẫn bị phản đối do William còn quá nhỏ[14].